Năm 1672, nhà giải phẫu học người Đan Mạch Niels Stensen đã có những mô tả giải phẫu tổn thương của bệnh lý bẩm sinh này. Tuy nhiên cho đến năm 1888, chính Fallot mới là người đầu tiên đưa ra mối tương quan giữa tổn thương giải phẫu bệnh và biểu hiện lâm sàng ở bệnh này, lúc đó ông gọi là bệnh xanh tím (la maladie bleue). Fallot đã nghiên cứu giải phẫu tim trong lúc tử thiết hai bệnh nhân bị tím kéo dài. Sau đó Fallot cũng đã chẩn đoán được bệnh và chứng minh là mình đúng khi tử thiết.Quá trình phát triển của phẫu thuật tim bẩm sinh có tím cũng gắn liền với Tứ chứng Fallot. Năm 1945, Alfred Blalock, Vivien Thomas và Helen Taussig đã nghiên cứu và thực hiện phẫu thuật tạm thời tạo luồng thông chủ phổi để điều trị tím ở một bệnh nhân nữ trẻ tuổi mắc Tứ chứng Fallot. Chính từ phẫu thuật này mà các kỹ thuật đièu trị tạm thời khác cũng như các kỹ thuật sửa chữa trong tim đã phát triển mạnh mẽ. Mười năm sau công bố đầu tiên của Blalock và Taussig thì đã bắt đầu thực hiện sửa chữa dị tật trong tim, sử dụng tuần hoàn chéo,ở một trẻ trai mắc Tứ chứng fallot. Vài thập niên sau đó, sự phát triển của kỹ thuật ngoại khoa, gây mê hồi sức và đặc biệt là sự cải tiến của các máy tim phổi nhân tạo đã giúp cho các thầy thuốc thực hiện được các sửa chữa phức tạp trong tim ở trẻ nhũ nhi, thậm chí là ở trẻ sơ sinh.[3]